La bilirubine « toxique » peut-elle traiter diverses maladies ?

Des générations d'étudiants en médecine et en biologie ont été inculquées d'une mauvaise opinion de la bilirubine. Apparue lorsque le corps détruit les vieux globules rouges, la molécule est un déchet nocif et un signe de maladie. Des taux sanguins élevés provoquent une jaunisse, qui jaunit les yeux et la peau et peut signaler des troubles hépatiques. Les nouveau-nés ne peuvent pas assimiler le composé, et bien que les niveaux élevés diminuent normalement, un surplus persistant peut causer des lésions cérébrales.

Pourtant, plus tard cette année, jusqu'à 40 volontaires australiens en bonne santé pourraient commencer à recevoir des perfusions de la molécule soi-disant bonne à rien. Ils participeront à un essai de sécurité de phase 1, parrainé par la société sud-coréenne Bilix, qui pourrait ouvrir la voie au test de la bilirubine en tant que traitement chez les receveurs d'organes et les patients atteints de maladies telles que la sclérose en plaques et les accidents vasculaires cérébraux. Les ambitions de la société reflètent une nouvelle vision de la bilirubine qui a émergé alors que les chercheurs ont amassé des données de laboratoire, animales et épidémiologiques suggérant qu'elle joue un rôle vital dans le corps en tant qu'antioxydant et anti-inflammatoire féroce.

"Il existe de nombreuses preuves qu'il s'agit de plus qu'un simple déchet métabolique", déclare l'épidémiologiste moléculaire Laura Horsfall de l'University College de Londres.

La bilirubine apparaît naturellement lorsque la rate et d'autres parties du corps disposent de l'hème, le noyau de la molécule d'hémoglobine dans les globules rouges. L'hème est hautement toxique; la bilirubine, le produit de dégradation chez les mammifères, l'est moins. Chaque semaine, une personne moyenne génère environ 2 grammes de la substance jaunâtre, dont la majeure partie est déversée par le foie dans les intestins pour être éliminée du corps.

Il y a eu des indices que la bilirubine joue des rôles physiologiques. Lorsque les oiseaux et les reptiles décomposent l'hème, dit Horsfall, ils produisent une molécule différente qui est non toxique et soluble dans les fluides corporels. Le fait que les mammifères optent pour la bilirubine même si elle est toxique et insoluble suggère qu'elle peut offrir certains avantages.

L'un peut être son pouvoir de neutraliser les espèces réactives de l'oxygène (ROS), des sous-produits destructeurs du métabolisme qui peuvent endommager l'ADN et d'autres molécules cellulaires importantes. Lorsqu'elle est mélangée à des cellules cultivées en laboratoire, la bilirubine les protège des ROS, et les souris dépourvues de la molécule sont plus vulnérables aux dommages oxydatifs. "La bilirubine est la substance antioxydante la plus puissante du corps", déclare l'hépatologue Claudio Tiribelli de la Fondation italienne du foie. Il atténue également l'inflammation dommageable. Par exemple, les scientifiques ont découvert que la bilirubine pouvait inciter les cellules immunitaires appelées macrophages à réduire leur sécrétion de molécules inflammatoires.

Et les recherches du concepteur de médicaments Terry Hinds de l'Université du Kentucky et du physiologiste David Stec du centre médical de l'Université du Mississippi suggèrent que la bilirubine agit comme une hormone. Dans les cellules cultivées, il stimule un récepteur clé appelé PPARalpha qui aide à contrôler le métabolisme et le poids corporel. Les injections de la molécule amaigrissaient les souris suivant un régime riche en graisses, ont rapporté les scientifiques en 2016 dans PLOS ONE.

"La nature utilise presque tout, et même ce" déchet "est utilisé", explique le biochimiste de la bilirubine David Stevenson de la Stanford University School of Medicine.

Certaines personnes pourraient récolter plus d'avantages que d'autres. Environ 10% des humains sont porteurs de variants génétiques qui entraînent des taux de bilirubine légèrement élevés. Par exemple, les personnes atteintes d'une maladie connue sous le nom de syndrome de Gilbert ne produisent pas suffisamment d'une protéine qui aide à préparer la bilirubine pour l'excrétion. En conséquence, leurs concentrations sanguines de la molécule peuvent être plus du double de la limite supérieure de la normale. Mais ils n'ont pas de jaunisse ni de symptômes graves.

Plus frappant, plusieurs études suggèrent que les personnes qui ont des taux de bilirubine modérément élevés, que ce soit à cause du syndrome de Gilbert ou d'autres causes, sont moins susceptibles de développer une pléthore de maladies, notamment les maladies cardiaques, les maladies inflammatoires de l'intestin, le diabète et de nombreux types de cancer. D'un autre côté, les personnes ayant des niveaux de bilirubine relativement bas sont plus vulnérables à ces maladies. "L'idée que la bilirubine est protectrice est très bien étayée", déclare Tiribelli.

D'autres preuves proviennent d'études de randomisation mendélienne, qui comparent la santé de personnes porteuses de différentes variantes de gènes pour démêler les causes et les effets. En 2020, Horsfall et ses collègues ont analysé les données de plus de 377 000 personnes de la UK Biobank, un registre national de la santé. Ils ont découvert que les personnes possédant deux copies d'une version du gène qui entraîne des taux de bilirubine plus élevés avaient un risque de développer un cancer du poumon de 17 % inférieur, et l'effet était encore plus important chez les fumeurs. Les molécules d'oxygène réactif inondent les poumons et la bilirubine supplémentaire peut aider à contrer leurs effets, dit Horsfall.

Les suggestions selon lesquelles la molécule a un côté positif ont encouragé les chercheurs à essayer d'augmenter ses niveaux dans le passé. L'un des premiers était le médecin Philip Hench de la clinique Mayo, qui dans les années 1930 a remarqué que ses patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) s'amélioraient lorsqu'ils développaient une jaunisse. Il a tenté de reproduire l'effet de plusieurs manières, notamment en injectant aux patients de la bilirubine mélangée à une autre molécule, mais les résultats étaient incohérents. (Hench a ensuite partagé un prix Nobel pour avoir identifié la cortisone et traité la polyarthrite rhumatoïde avec.)

Ces premiers efforts pour transformer la bilirubine en thérapie ont échoué en raison de sa nature réticente. La molécule est insoluble et dégradée par la lumière, et les doses injectées sont rapidement dégradées ou excrétées.

Le co-fondateur de Bilix, le chimiste Sangyong Jon de l'Institut supérieur coréen des sciences et technologies, et ses collègues ont surmonté ces problèmes en fixant la molécule hydrosoluble de polyéthylène glycol à une extrémité de la bilirubine. Comme ils l'ont signalé en 2016, dans l'eau, les molécules hybrides se regroupent pour former des nanoparticules. Ces minuscules sphères rendent la bilirubine soluble, la protègent de la lumière et prolongent sa durée de vie dans le sang de moins de 20 minutes à plusieurs heures, explique Myung Kim, co-fondateur et PDG de Bilix. Ils peuvent également pénétrer dans les cellules immunitaires, permettant à leur cargaison de bilirubine de combattre les espèces réactives de l'oxygène à l'intérieur de ces cellules et ainsi combattre l'inflammation.

Un chimiste de Bilix a également découvert comment synthétiser la bilirubine, surmontant un autre obstacle. Les animaux des abattoirs ont fourni la plupart de la bilirubine pour la recherche, mais cette source contient trois variétés légèrement différentes de bilirubine et ne convient pas aux thérapies, dit Kim. "Si vous ne pouvez pas synthétiser la bilirubine, il n'y a pas d'entreprise", dit-il.

Des études animales suggèrent que les nanoparticules contenant de la bilirubine sont efficaces contre une gamme de conditions. L'une est la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD), une complication grave des greffes d'organes et de moelle osseuse dans laquelle les cellules immunitaires du tissu transféré attaquent le receveur. "Nous sommes toujours à la recherche de nouvelles thérapies pour le prévenir", déclare Jin Seon Im, clinicien au MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas. Parce que la bilirubine atténue l'inflammation, elle et ses collègues ont décidé de tester les nanoparticules chez des souris qui ont développé une GVHD après une greffe de moelle osseuse. Ils ont découvert que les particules réduisaient les dommages aux tissus et doublaient la survie des animaux.

Bilix a choisi l'Australie pour son essai de phase 1 en partie parce que la composition ethnique du pays est similaire à celle des États-Unis, ce qui faciliterait l'obtention de l'autorisation pour les futurs essais américains de la Food and Drug Administration. Si les nanoparticules s'avèrent sûres lors de l'essai, qui doit être lancé en novembre, Kim dit que la société veut tester si elles peuvent prévenir les lésions tissulaires dans les reins transplantés, qui sont inondés d'espèces réactives de l'oxygène après la reprise de leur circulation sanguine. D'autres cibles potentielles comprennent la dermatite atopique, l'asthme, la sclérose en plaques et les accidents vasculaires cérébraux.

Les nanoparticules de Bilix ne sont pas le seul moyen d'augmenter les niveaux de bilirubine. L'exercice, certains aliments et un certain nombre de médicaments, y compris les statines, peuvent tous avoir cet effet. Mais l'ancienne vision de la bilirubine en tant que poubelle moléculaire freine toujours la recherche sur la façon de tirer parti de ses effets salutaires, dit Stec. "Il y a une opportunité ici que nous pourrions manquer."